L'oracle de Delphes avait commencé à vaciller avant sa fermeture définitive à la fin du IVème siècle. Déjà au cours du IIIème siècle les cultes mystiques orientales avaient prévalu dans le subconscient des gens pieux, qui demandaient désormais une vérité révélatrice et non pas de plaines oracles. La législation anti-païenne de Constantin le Grand et de ses successeurs, en particulier de Constance, a porté un coup sévère aux anciens sanctuaires. L'usurpation de leurs ex-voto précieux et du reste de leurs biens les ont privés des fonds nécessaires à leur existence. L'empereur païen Julien a tenté en vain de renverser le climat religieux. La réponse que son envoyé, le célèbre médecin Oreibasios, a reçu quand il a visité Delphes afin de demander l'oracle pour l'avenir du monde païen était ne laissait pas d'espérance:

Εἴπατε τῷ βασιλεῖ, χαμαὶ πέσε δαίδαλος αὐλά,
οὐκέτι Φοῖβος ἔχει καλύβην, οὐ μάντιδα δάφνην,
οὐ παγὰν λαλέουσαν, ἀπέσβετο καὶ λάλον ὕδωρ.

[Dites au roi que la flûte est tombée sur le sol. Phoebus ne possède plus une maison, ni un laurier oraculaire, ni une source qui parle, parce que l'eau éloquent a séché]

Celle-ci est considérée comme la dernière prédiction jamais prononcée par l'oracle. En 394 Théodose Ier a promulgué un décret ordonnant la fermeture des oracles partout dans l'Empire romain. Les données archéologiques de l'époque romaine tardive pourtant, en particulier les rapports de fouilles dans les années 1990, prouvent que la vie en Delphes ne s'est pas arrêtée au IVème siècle. Au contraire, la ville semble avoir continué à vivre pour trois siècles encore en offrant à ses habitants un niveau de vie élevé. Déjà au cours de la Grande Fouille ont été découverts des chapiteaux, des parapets et des dalles d'une basilique chrétienne du Ve siècle, lorsque Delphes était le siège d'un évêché. D’autres constructions romaines tardives importantes sont les Bains de l'Est, la maison péristyle, l'Agora romaine, la grande citerne, la villa du portique occidentale ainsi que les tombes hors de la ville et les fours à poterie aux environs du gymnase.

Parmi ces monuments, la villa Sud, qui a été fouillée au sud-est de l'enceinte du sanctuaire d'Apollon constitue une preuve sur la prospérité et l'esthétique raffinée de ses habitants. Il est un bâtiment avec une longue façade de 65 mètres, étalé en quatre niveaux. Il dispose de quatre triclinia, dont trois aboutissent à des niches, ainsi que des bains privés. Dans ses espaces de rangement ont été découverts de grandes jarres, alors que dans le reste des chambres ont été trouvés des articles de luxe et des vaisseaux. Parmi eux se trouve un petit léopard fait de la mère de perle, apparemment de provenance orientale, peut-être de la Perse sassanide; il a été utilisé comme élément décoratif pour un petit sceptre ou pour le dossier d'un siège. Il semble que le bâtiment a été utilisé comme une maison privée à partir du début du Vème siècle jusqu' à environ 580 ap. J-C. A environ 590, il a été transformé en un centre industriel et des artisans, principalement des potiers, s'y sont installés. Il est à cette époque qu'un brusque changement a eu lieu dans la vie de la ville de Delphes, au cours de laquelle la ville semble diminuer démographiquement, l'habitat se rétrécit, les importations d'articles de luxe arrêtent et au contraire la production de la poterie locale est renforcée. Considérant que les articles de poterie importés se composent principalement de la vaisselle, dont de nombreux éléments sont constitués de terre sigillée, les produits locaux sont plus grossiers, comprenant des amphores, des cruches, des marmites, etc., tous faits d'argile rouge avec l'addition de mica.

Très intéressant est l'évolution du changement d'usage dans la région après que l'oracle et le sanctuaire ont cessé de fonctionner. La Voie Sacrée reste la rue principale et elleest en fait pavée à nouveau avec des anciens matériaux de construction. Cependant, son caractère principal reste industriel et commercial. Dans l'Agora romaine ont été fouillés d'ateliers importants de poterie datant du IVème siècle, dont l'un a été peut-être utilisé pour la fabrication du verre. Des membres architecturaux épars attestent que peut-être la seule basilique chrétienneintra muros s’est construite à cet endroit. La partie ouest du site était le domaine résidentiel, avec de grandes maisons, dont beaucoup ont été pourvues des triclinia. Deux grandes citernes fournissaient de l'eau à la ville ainsi qu'au grand complexe de bains construit contre le mur de soutènement du sanctuaire. Comme mentionné auparavant, la ville de Delphes a été abandonnée après les premières décennies du VIIème siècle, probablement autour de 620 ap. J.-C, ou un peu plus tard.