La ville doit son nom à la nymphe Amfissa, fille du roi mythique Makar, fils d’Aeolos. Construite sur un emplacement stratégique au pied du mont Giona, Amfissa est mentionnée par Strabon et Pausanias. Cette ville locrienne a prospéré à l'époque classique, hellénistique et romaine.

L'habitation de la ville a commencé dans la période géométrique. L'acropole et ses fortifications dominent la ville moderne. Dans l'antiquité, Amfissa était connue pour sa rivalité contre l'Amphictyonie de Delphes afin de contrôler et de pouvoir cultiver la plaine de Krissa; dans la guerre du Péloponnèse, il a supporté les Spartiates.
Au IVème siècle av J.-C. la région est devenue le centre des affrontements en raison de la richesse accumulée dans le sanctuaire de Delphes. L’IVème Guerre Sacrée a abouti à la destruction de la ville par Philippe II en 338 av. J.-C. Ella a pourtant été reconstruite, régénérée et a combattu avec les autres villes de la Ligue étolienne contre les Galates (279 av. J.-C.) et contre les Romains qui l'ont assiégé en vain en 190 av J.-C.
Après la victoire d'Octavien à Actium, Amfissa a reçu un certain nombre de réfugiés étoliens et a continué à prospérer jusqu'à l'époque franque. Puis, il est devenu part  du royaume de Thessalonique et siège de la Baronnie de Salona (La Sole) sous les nobles français de la famille D'Autremencourt, puis de la Société Catalane. Pendant la période ottomane Salona était le siège d'un kaza, soit un district administratif et juridique. Lorsque la guerre pour l'indépendance grecque a éclaté en 1821, les habitants orthodoxes grecs se sont révoltés et ont tué les Ottomans qui habitaient dans la forteresse. Dans la région ont agis des chefs importants des révolutionnaires, tels que Panourgias, Dyovouniotis, Gouras, Athanasios Diakos et l'évêque de Salona, Isaias. En 1826 Salona a été reconquis par Kütahi Pacha, qui l'a finalement remis à Dimitrios Ypsilantis trois ans plus tard. Après la libération, de nombreux bâtiments ottomans ont été démolis. L'urbanisme et l'architecture de la ville ont aussi été touchés par le tremblement de terre de 1870. Toutefois, il y a encore quelques maisons et fontaines pour nous rappeler de la phase ottomane de la ville.
A Amfissa ont eu lieu de nombreuses fouilles, certains de ceux fouilles de sauvetage, qui ont révélé parties de la ville romaine classique et tardive. Les trouvailles sont exposées dans le Musée Archéologique de la ville.
Texte-traduction: Dr. Aphrodite Kamara, Historien